Содержание

Заключение

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет особенно в пожилом возрасте. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах.

Усилия онкологов, направленные на борьбу с раком молочной железы, еще не дают ожидаемого эффекта. В связи с тем что более 50 % больных злокачественными новообразованиями обращаются в медицинские учреждения при распространенном процессе, а общепринятые методы лечения недостаточно эффективны, в структуре смертности населения России онкологические заболевания продолжают занимать второе место после сердечно-сосудистых. Это обусловливает актуальность разработки новых и совершенствование существующих методов диагностики и лечения рака молочной железы.

Чрезвычайная сложность канцерогенеза и трудности ранней диагностики рака молочной железы ставят задачу первостепенной важности - выбор оптимального варианта лечения рака молочной железы у каждой больной. Это трудная задача, так как при лечении рака молочной железы применяются все современные методы онкологии: хирургический, лучевой, цитостатический, гормональный, иммунологический и различные способы коррекции функции отдельных органов и систем.

За последние 15 лет достигнуты успехи в исследовании иммунологии и иммунотерапии рака, в том числе рака молочной железы. Получены данные о том, что опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, возникающих уже при предопухолевых заболеваниях, определяются распространенностью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (операцией, облучением, химиотерапией, гормонотерапией). Эти данные и сведения о более благоприятном течении заболевания при сохраненном иммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных раком молочной железы с включением иммунотерапии. Все методы иммунотерапии направлены на восстановление нарушенных функций иммунной системы.

Данный реферат является отражением современного уровня знаний, касающихся биологических особенностей течения рака молочной железы и основных принципов его диагностики и лечения.

Раннее обнаружение метастазов позволяет своевременно проводить радикальное лечение и повышать его эффективность. Однако определение распространенности рака молочной железы имеет много трудностей. Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах установить обычными клиническими методами практически невозможно. Поэтому важно выявлять опухолевые маркеры для диагностики рака молочной железы в начальных стадиях, а также для оценки эффективности терапии и ранней диагностики рецидивов и метастазов.

Маркеры опухолевого роста - большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках.

Считается, что опухолевые маркеры и практической онкологии должны отвечать нескольким требованиям:

В настоящее время не существует опухолевых маркеров, полностью отвечающих перечисленным требованиям. Диагностическая значимость многих опухолевых маркеров, которая определяется специфичностью и чувствительностью, различна. Только некоторые из большого числа обнаруженных маркеров имеют практический интерес.

Маркеры опухолевого роста объединяют в следующие классы:

• иммунологические - ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним;
• гормоны - эктопические гормоны (ХГГ, адренокортикотропный гормон);
• ферменты - фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;
• продукты обмена - креатин, гидроксипролин, полиамины, свободная ДНК;
• белки плазмы - ферритин, церулоплазмин, β-микроглобулин;
• белковые продукты распада опухолей.

К наиболее перспективным следует отнести опухолеспецифические антигены в связи с возможностью получения моноклональных антител в целях специфической диагностики и лечения.

Многочисленные исследования выявили ряд антигенов, ассоциированных с раком молочной железы человека, на поверхностной мембране и в цитоплазме опухолевых клеток.

Дифференцировочные антигены. Для оценки степени дифференцировки опухолевых клеток молочной железы, что необходимо при выборе тактики лечения и установлении прогноза, существуют серии моноклональных антител, выявляющих дифференцировочные антигены эпителиальных клеток молочной железы.

В клетках первичного рака молочной железы и метастазов этой опухоли содержится антиген эпителиальных мембран. Антисыворотку против этого антигена молочной железы человека получали иммунизацией кроликов обезжиренными мембранами лактирующих эпителиальных клеток. В нормальных тканях молочной железы антиген эпителиальных мембран локализуется на люминальных мембранах эпителиальных клеток, выстилающих протоки. В клетках рака молочной железы этот антиген выявляют не только на люминальных мембранах, но и в цитоплазме эпителиальных клеток, а нередко и на мембранах прилегающих клеток. Аналогичные данные получены при исследовании метастазов рака молочной железы. Иммуногистохимический метод исследования аспиратов костного мозга позволяет обнаруживать микрометастазы рака молочной железы, не определяемые гистологическими исследованиями.

Онкофетальные антигены. К этой группе антигенов относят белки, которые обычно обнаруживаются в норме в тканях и жидкостях плода, плаценте и во многих злокачественных новообразованиях (раковоэмбриональный антиген, тканевый полипептидный антиген, ферритин, β-микроглобулин). Онкофетальные антигены не являются специфичными к опухолевым клеткам, но могут содержаться в них в повышенных количествах.

По мере распространения опухолевого процесса в молочной железе уровень РЭА в крови повышается, но это зависит не столько от размеров опухоли, сколько от массивности поражения метастазами регионарного лимфатического аппарата. Следовательно, повышенная концентрация РЭА в крови до операции дает основание заподозрить поражение регионарных лимфатических узлов.

Частота увеличения содержания РЭА у больных раком молочной железы с метастазами зависит от их локализации. При локализации метастазов в мягких тканях уровень РЭА повышен у 66 % больных, в висцеральных органах - у 59 %, в разных органах одновременно - у 82 %.

Тканевый полипептидный антиген (ТПА) присутствует в эмбриональных тканях и в различных типах злокачественных новообразований. Он представляет собой компонент клеточного эндоплазматического ретикулума и поверхностной мембраны.

Определение содержания ТПА можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностики отдаленных метастазов. У некоторых больных возрастание концентрации ТПА в крови обнаружено за 1-7 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов.

При параллельном определении уровня РЭА и ТПА в крови больных раком молочной железы отмечено, что они слабо коррелируют. Бывают случаи, когда содержание ТПА в крови повышено, а концентрация РЭА - в норме. Повышение уровня ТПА в крови чаще наблюдается при прогрессировании опухолевого процесса, а увеличение содержания РЭА - при регрессии новообразования. Поэтому одновременное определение концентраций РЭА и ТПА увеличивает точность диагностики рака, оценки эффективности лечения и прогноза.

Ферритин - это семейство железосодержащих белков, отличающихся по структуре и метаболизму, но имеющих сходные физико- и иммунохимические свойства. У здоровых людей в сыворотке крови содержится незначительное количество ферритина, зависящее от возраста и пола (в среднем 10—300 нг/мл). Уровень ферритина в сыворотке крови прямо пропорционален запасу железа в организме. Уровень ферритина в крови существенно повышен при наличии метастазов рака молочной железы, особенно в печени. Концентрация ферритина в сыворотке крови особенно велика (более чем в 10 раз превышает норму) при крайне неблагоприятной по прогнозу отечно-инфильтративной форме рака молочной железы.

У больных злокачественными опухолями появляются изоферритины, не встречающиеся в организме здоровых взрослых людей. Они представляют собой кислые изоформы, которые содержатся также в эмбриональных тканях.

Таким образом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке молочной железы можно использовать лишь для диагностики метастазов, особенно в печени. Точнее разграничивать больных раком молочной железы с метастазами и без метастазов можно при одновременном определении содержания в крови ферритина и РЭА.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что диагностика рака молочной железы, его рецидивов и метастазов с помощью известных маркеров недостаточно эффективна. Это можно объяснить гетерогенностью морфологической и гистохимической структуры опухолей молочной железы, в том числе гетерогенностью наличия и концентрации маркеров. Поэтому подход к применению определения содержания маркеров в целях диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза должен заключаться в индивидуальном подборе для больной комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Отклонения уровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больных запущенным раком молочной железы.

Основными положениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:

1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся от нормальных;

2) при экспериментальном канцерогенезе и предраковых заболеваниях человека наблюдается недостаточность иммунной системы;

3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состояния иммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;

4) более высокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшим прогнозом.

Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.

Иммунотерапия со временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей, так как является физиологически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процессом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должны быть нацелены на коррекцию иммунной системы при проведении специальной терапии и в отдаленные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и элиминации из организма оставшихся опухолевых клеток. Иммунотерапия требует динамического наблюдения за состоянием иммунной системы больного.

Активная специфическая иммунотерапия. Целью ее является индукция в организме онкологического больного иммунных реакций против ассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще, лизированных, убитых облучением, химическими препаратами опухолевых клеток. Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп, липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибридизации опухолевых и нормальных клеток.

Применение специфической активной иммунотерапии ограничивается двумя трудностями:

1. специфический антиген рака молочной железы не выделен, применение опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);
2. возможна индукция феномена иммунного усиления роста опухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами, поэтому клинические исследования специфической активной иммунотерапии не вышли за пределы эксперимента.

Активная неспецифическая иммунотерапия. Применение неспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, что противоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организма и о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию иммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активацию иммунологических реакций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественными киллерами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяют бактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более разработана, чем другие виды иммунотерапии.

Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосредственно в опухоль.

Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды микробного и дрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан, маннозин, лентинон, продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из дрожжевых полисахаридов, перспективны. Они мало токсичны, мало пирогенны, не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.

Многие полисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное действие, увеличивают продукцию гормонов надпочечников и обусловливают гипергликемию, повышают неспецифическую резистентность организма, стимулируют антителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее полно изучен зимозан.

Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но угнетает рост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышает противоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.

Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом отношении имитирует действие гормона тимуса. Левамизол восстанавливает эффекторные функции периферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.

Таким образом, левамизол восстанавливает нарушения клеточного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор противовирусной природы. В онкологической клинике интерферон стали применять сразу после успешных экспериментальных исследований. Положительный терапевтический эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную терапию больных различными злокачественными новообразованиями, в том числе раком молочной железы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение с применением интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.

В механизме противоопухолевого действия интерферона выделяют его иммуномодулирующие свойства и непосредственное влияние на опухолевые клетки. Получены данные о том, что интерферон стимулирует киллерную активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макрофагов, продукцию антител. Интерферон также активирует неспецифические факторы противоопухолевой защиты. Прямое действие его на клетки неоплазм связано со способностью тормозить пролиферацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливать экспрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон оказывает различные биологические эффекты на организм. Практическое значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение β- и γ-интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое действие.

Таким образом, применение интерферона в клинике было эффективно у некоторых больных, но следует помнить, что необоснованная дозировка препарата может привести к стимуляции опухолевого роста. Необходимы дальнейшие исследования в целях оценки противоопухолевого действия интерферона, разработки оптимальных доз и схем введения препарата, рационального сочетания его с лучевой терапией и химиотерапией. Дальнейший прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан с получением высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.

Деблокирующая терапия заключается в предотвращении (или замедлении) образования сывороточных блокирующих факторов или элиминации их из организма. Этот вид неспецифической иммунотерапии включает замену плазмы (плазмаферез), отмывание аутологичных лейкоцитов, а также “деблокаду” выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов можно добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.

Пассивная иммунотерапия - вид терапии, при котором в организм вводят извне готовые эффекторы противоопухолевых реакций (противоопухолевые антитела, сенсибилизированные к антигенам клетки, ассоциированным с опухолью).

Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но занимает в онкологической клинике небольшое место, если не считать широко распространенной гемотрансфузионной терапии, которую в определенной степени можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду того, что больной получает с перелитой кровью готовые антитела к множеству антигенов. Специфическая пассивная иммунотерапия разрабатывается пока только в эксперименте и успехи ее зависят от выделения специфического опухолевого антигена и, следовательно, от получения возможности выработки специфических (в том числе моноклональных) антител. С помощью противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения или предотвращения развития экспериментальных опухолей, чаще вирусиндуцированных. Экспериментальные исследования по этой проблеме не привели к значительным достижениям: эффект от лечения аллогенными и гетерогенными антисыворотками был непостоянен и непредсказуем. Кроме того, проведение иммуноглобулинотерапии иногда вызывало усиление опухолевого роста у животных. Это препятствовало широкому внедрению специфической пассивной иммунотерапии в клинику.

Адоптивная иммунотерапия. Различают неспецифическую и специфическую адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана на увеличение возможностей иммунокомпетентных клеток за счет перелитых донорских, вторая - на разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами, обладающими специфическими противоопухолевыми детерминантами.

Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой опухоли. Хорошо изученным методом является введение вакцины БЦЖ в узел опухоли и в область, прилегающую к новообразованию. В опухолях, инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ее метанольной экстракции, развивается воспалительная реакция с инфильтрацией моноцитами и гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическим изменениям и заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.

Комбинированная иммунотерапия. Развитие недостаточности иммунной системы при росте злокачественных новообразований обусловливает целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап - иммунореабилитация, II - активация клеточно-опосредованных противоопухолевых иммунных реакций. Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не дают положительного эффекта у больных онкологическими заболеваниями на фоне значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммунной системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.

Разработаны различные варианты комбинированной иммунотерапии, включающие введение левамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других иммуномодуляторов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что комбинация различных видов иммунотерапии более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Однако комбинированная иммунотерапия проводится еще эмпирически. Определение оптимальных доз препаратов, последовательности различных воздействий на иммунную систему, их длительности требуют много усилий исследователей.

Иммуномодулирующая терапия рассчитана на повышение активности эффекторных клеток иммунной системы. Однако при этом может развиться блокирование функций иммунокомпетентных клеток сформировавшимися в повышенных количествах антителами против опухолеассоциированных антигенов, комплексами антиген - антитело, а также вследствие повышения активности функций клеток-супрессоров. В таких случаях рекомендуется назначать средства, способствующие выведению комплексов антиген - антитело из организма: купренил (D-пеницилламин), спленин, унитиол и др. Повышать эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, снижать явления интоксикации и кратковременно уменьшать содержание ЦИК можно проведением гемосорбции угольными сорбентами.

Поиск информативных маркеров рака молочной железы пока не завершается разработкой метода ранней специфической диагностики заболевания. Однако определение некоторых из них в пораженных тканях гистохимическими методами позволяет выявить даже единичную опухолевую клетку, что невозможно при применении обычных исследований. Для каждой больной можно подобрать индивидуально комплекс маркеров, который позволил бы объективизировать оценку эффективности лечения, своевременно сигнализировал бы о развитии рецидивов и метастазов.

С большими надеждами связаны исследования по разработке методов специфической и неспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные литературы последних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ о том, что иммунотерапия может быть эффективна у больных, у которых удалена основная масса опухолевых клеток.

Применение неспецифической активной иммунотерапии у больных раком молочной железы позволяет не только улучшить непосредственные результаты лечения, но и увеличить продолжительность безрецидивного периода и выживаемость больных, подвергшихся радикальному лечению. Это является основанием для более широкого использования и рационального комбинирования средств, повышающих функциональную активность иммунной системы.